Rođen je 8. januara 1936. godine u Bileći, ali je rat s porodicom proveo u izbeglištvu u Banjaluci. U Sarajevo se doselio 1955. zbog studija na Pravnom fakultetu i u tom gradu ostao je do kraja života.

Na nagovor drugova prijavio se na audiciju Radio Sarajeva i pošto je prošao strogu selekciju dobio je pravo da snimi dvije pjesme: "Kad ja pođem iz Sarajeva grada" i "Kasno prođoh kraj Morića hana". Prvi put su na Radio Sarajevu emitovane na Dan oslobođenja Sarajeva 6. aprila 1957. godine.

Mnogo kasnije pričao je: "Svako sjedište imalo je jedan mali buket ljubičica i moj program. U to vrijeme koncert je značio sjedenje u lijepoj dvorani, s kravatom i leptir-mašnom".

Pobjeđuje na mnogim festivalima i postaje vrhunska zvijezda. Pjevači su od diskografske kuće dobijali dva odsto, vrhunski četiri, a Safet Isović jedini je dobijao šest odsto od prodaje.

U istom onom Domu sindikata drugom prilikom otkazao mu je mikrofon na reveru dok je pjevao uvodnu pjesmu prolazeći kroz salu sa 2.000 ljudi. Punim glasom, svojim kristalnim tenorom, otpjevao je pjesmu bez ozvučenja.

On je sevdalinku učinio pjesmom širokih narodnih masa. Snimio je mnogo pesama u duetu s popularnim izvođačima kao što su bili Zaim Imamović, Mile Petrović, Beba Selimović... Gostovao je širom Jugoslavije, ali i u svetu. Krunu tih gostovanja predstavlja koncert u prepunoj operskoj dvorani u Sidneju, jer je bio jedini pjevač s prostora SFRJ koji je tamo nastupao.

Nekoliko puta pjevao je i Titu.

Njegovi antologijski snimci su "Đul Zulejha", "Boluje Hanka Prijedorka", "Braća Morići", "Djevojka sokolu zulum učinila", "Grana od bora pala kraj mora", "Mujo kuje konja po mjesecu", "Moj dilbere", "Kiša bi pala", "Od sveg me je sačuvala majka", "Put putuje Latif-aga", "Haj, kakve Ajka crne oči ima"...

Aktivno je učestvovao u osnivanju Stranke demokratske akcije Alije Izetbegovića, kojoj je lično dao ime. U ljeto 1992, tokom rata, Isović je bio teško ranjen u svojoj porodičnoj kući u Sarajevu, odakle je transportovan na liječenje u Njemačku. Posle rata vratio se u Sarajevo i nastavio s pjevanjem.

U vreme socijalizma snimio je i pesmu o Gavrilu Principu: "Gavrilo, Gavrilo / Mladi junače iz Bosne / Tvojih se djela Gavrilo / Zemljaci tvoji ponose". Umro je 2. septembra 2007. godine i sahranjen je u haremu Ali-pašine džamije u Sarajevu.